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                Cell:科学家揭示小分子药物如何打开癌细胞中的“关闭按钮”!

                发布日期:2020-04-23

                来源于:原创 王昭月 生物探索

                已有研究表明,某些分子能够增加癌细胞中肿瘤抑制蛋白PP2A的活性,从而杀死癌细胞以缩小细胞系↑和动物模型中∩的肿瘤。但其作用机制∞尚不清楚。基于此,密歇根大☆学的科学家们发现小分子DT-061可以特异性地稳定B56α-PP2A全酶,从而使其去磷酸化以达到抑癌效果。该研究成果发表↘在《cell》期刊上。

                doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.038

                PP2A酶家族由三聚磷酸酶组成,即支架“A”亚基、催化“C”亚基和调节“B”亚基。其中,该蛋白的去磷酸★化能力主要是由40多个决定特异性的调节“B”亚ξ基竞争异质PP2A三聚体的组装和激活而调控的。通ζ 常一系列小分子PP2A激活剂(small molecule activators of PP2ASMAPs)在一些体内肿瘤模型中可驱动c-MycERK等特定致病底物的去磷酸化,从而协同抑制肿瘤。

                小分子DT-061属于「典型的SMAP,研究者利用细胞分离荧光素酶系统、免疫▅共沉淀(coIP)实验等,发现DT-061在细胞培养和体内都可以选择性╲地增强含有PP2A全酶种群的B56α。单独表达和纯→化PP2A各亚基,发现DT-061可以直接』稳定AB56αC异种︾三聚体。

                DT-061直接稳定AB56αC异种三聚体

                然后利用单粒子低温电子显微镜(cryo-EM)来观察药物结合PP2A复合体的三维结Ψ 构,发现DT-061结合在PP2A亚基间的独△特口袋中,并与所有三个PP2A亚基的残〓基相互作用,其独特的稳定机制帮助我们揭示了一个难【以捉摸和不对称的磷酸酶异质三↑聚体的结构。

                SMAPs选择性地稳定三亚单元以偏置磷酸酶PP2A

                总之,研究者发〖现SMAPs结合在所有3PP2A亚基间的口袋中,DT-061SMAP)可以特异性稳定B56α-PP2A全酶,使后者可选择性地对底物如c-Myc去磷酸化。而甲基化的①B56α异三聚体的积ㄨ累可作为一种潜在的临床生物标志物。

                研究者还○表示,除了癌症,PP2A在心血管和神经退行性疾病等其他疾病中也出现失调现象,因此,该发现也为开发治疗心力衰竭和老年痴呆症等的新药提供了机会。

                End

                参考资料:

                [1] Turning on the 'off switch' in cancercells.

                [2] Selective PP2A Enhancement ThroughBiased Heterotrimer Stabilization, Cell (2020).