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                《科学》子刊:发现PD-L1抑制剂抗癌的全新机制!

                发布日期:2020-04-07


                源于:奇点糕奇点网

                药物在体内究竟是怎么起作用的这∮个问题,坑︼着实不少。比如冷泉港实验室就曾经测试了10种研发中的靶向药,结果发现这》10种药物全都不是作用在原本预期的靶点上。像阿司№匹林、二甲双胍这▃样的“神药”,更是不断被发现还有新的作用靶点。

                免疫治疗领域,类似的事╱情也不断发生。此前,希望之城国家医疗中心的科学家就发现,PD-L1抗体可以直接激活NK细胞上的PD-L1信号,增强其』抗肿瘤活性。

                近日,苏黎世罗氏创新中心的Maud Mayoux和Wei Xu等又发现,肿瘤中的树突状细胞(DC)可能是PD-L1抗体治疗的关键之一∏。PD-L1抗体与DC表面的PD-L1结合,让原本与PD-L1结合的共刺激分子B7.1暴露了出来,使得DC能更好地激〓活T细胞,杀伤肿瘤。

                临床数据也显示PD-L1抗体阿替利珠单抗的治疗效果跟肿瘤中的DC丰度高度相关。肿瘤中DC较高的非小细胞〓肺癌患者,在接受阿替利珠单抗治疗后,死亡▲风险比肿瘤DC丰度低的患者低了46%,中位总生存期延长了8个月。尤其是在PD-L1表达超过5%的患者中,肿瘤里高丰度的DC与接受↑阿替利珠单抗治疗后死亡风险降低75%相关。

                这一研究发表在Science Translational Medicine上[1]

                免疫检查点抑制剂的原理,看上去十分简单。肿瘤或肿瘤相关免疫细胞上有PD-L1,跟T细胞上的PD-1结合就会抑制T细胞,只要使用PD-L1或PD-1的抗体阻断这一过程,就能解救T细胞,恢复抗肿瘤免疫。不过从临床疗效来看,PD-1/PD-L1抗体的作用机制◆好像没那么简单。不同患者间疗效差异巨大不说,肿瘤中的PD-L1水平也不能很好的预测患者的治疗效果,甚至一些⌒肿瘤不表达PD-L1的患者,也能在PD-L1抗体的治疗中获益。

                在2007年,哈佛大学的Manish J. Butte等√人曾发现,除了跟PD-1结合外,PD-L1还可以与B7.1分子结合[2]这个B7.1是一种共刺激分子,表达于呈递抗原的树突状细胞表面,可以与T细胞上的CD28分子结合从而激活T细胞。

                肿★瘤中的树突状细胞常处于功能缺陷状态[3]会不会就是它表面的B7.1被PD-L1结合了,没法去刺∞激T细胞?特别是树突状细胞自己本就表达有PD-L1分子,可以跟自己身上的B7.1相互作用[4]而PD-L1单抗,其实可能解救的是这些被PD-L1抑制的树♀突状细胞。

                为了验证这一猜想,研究人员首先对肿瘤中的树突状细胞进Ψ行了研究。研究发现,肿瘤中和外周血里的DC,都高表达PD-L1分子,而B7.1分子只出现在肿瘤相关↘的DC表面。

                数量上,肿瘤相关树突状细胞表面【,无论是哪个树突状细胞亚群,PD-L1分子都远远多于B7.1分子。再加上PD-L1和B7.1的结合力本就¤比CD28强3倍,树突状细胞表面的B7.1几乎全◣会被PD-L1结合,不可能去结合CD28,激活T细胞。

                体外试验也发现,树突状细胞和T细胞形ω成免疫突触时,树突状细胞上的B7.1几乎不能与T细胞上的CD28结合。而加入PD-L1抗体封闭PD-L1后,B7.1和CD28的相∞互作用大大增强。

                在T细胞和ω 树突状细胞共存时,使用PD-1抗体封闭T细胞上的PD-1大约增强了32%。而在PD-1已经被封◆闭,排除了PD-1和PD-L1之间的相互作用后吗,再向其中加入PD-L1抗体,又进一↑步让CD28信号的增强幅度从32%升高到了52%。

                此外,PD-L1还可以直接激活幼稚的树突状细胞,使其具有刺激T细胞增殖、增加CD8+ T细胞杀伤能」量的作用。

                机制上PD-L1抗体跟树突状细胞有这么多的作用,临床上∑ 的疗效又跟树突状细胞又怎样的关█系呢?

                研究人员找来了两项阿替利珠单抗的临床试验,一项是用来治疗肾细胞癌的I期研究,另一项是用来治疗非小细胞肺癌的II期研究POPLAR。根据这些研究中患者在治①疗前所留下的肿瘤样本,研←究人员使用RNA测序确定了肿瘤中的DC丰度,并分析了DC丰度和治疗获益间的关系。

                在肾癌研究中,DC丰度较高和较低的一半人,中位生存期分别为未达到和16.6个月。肿瘤DC丰度较高的人生存获益更为明显!死亡风险比DC丰◥度较低的人低了62%。

                在非小细胞肺癌的试验中,接受阿替利珠单抗的参与者中,DC丰度较高的人相比※DC丰度较低的人,死亡风险低了46%,总生存期大约长了8个月。而接受多烯紫杉醇治疗的对照组▼中,DC丰度高低的患者间,总生存期则没有显著差异。

                其中,PD-L1表达超过5%的患者里,高DC丰度和低DC丰度的患者治疗获益的差距更大。高DC丰度的患者接受阿替利㊣珠单抗治疗后的死亡风险,比低DC丰度的】患者低了75%!

                这些临床数据再一次证明,可能树突状细胞表面的PD-L1分子才是PD-L1单抗治疗的主要靶点。而肿⊙瘤中的DC丰度,可能也能成为预测PD-L1单抗治疗效果的一个良好指标。

                参考文献:

                1. Mayoux M, Roller A, Pulko V, et al. Dendritic cells dictate responses to PD-L1 blockade cancer immunotherapy[J]. Science Translational Medicine, 2020, 12(534).

                2. Butte M J, Keir M E, Phamduy T B, et al. Programmed death-1 ligand 1 interacts specifically with the B7-1 costimulatory molecule to inhibit T cell responses[J]. Immunity, 2007, 27(1): 111-122.

                3. Norian L A, Rodriguez P C, O'Mara L A, et al. Tumor-infiltrating regulatory dendritic cells inhibit CD8+ T cell function via L-arginine metabolism[J]. Cancer research, 2009, 69(7): 3086-3094.

                4. Chaudhri A, Xiao Y, Klee A N, et al. PD-L1 binds to B7-1 only in cis on the same cell surface[J]. Cancer immunology research, 2018, 6(8): 921-929.